Trịnh Duy Sản trở thành đại thần nhà Lê sơ. Thời vua Lê Tương Dực ăn chơi sa đoạ, nhân dân nổi dậy khởi nghĩa, trong đó lớn nhất là khởi nghĩa Trần Cảo (1516).

Trịnh Duy Sản can ngăn vua Tương Dực bị đánh đòn nên sinh oán hận, giết chết Tương Dực, lập chắt Lê Thánh Tông là Lê Y mới 11 tuổi lên ngôi, tức là Lê Chiêu Tông.

Quân khởi nghĩa Trần Cảo tiến đánh kinh thành Thăng Long. Cùng lúc đó Nguyễn Hoằng Dụ đóng quân ở Bồ Đề, được tin Duy Sản giết vua, liền đem quân qua sông, đốt hết phố xá trong kinh thành. Trịnh Duy Sản thấy kinh thành bị phá liền mang vua Lê Chiêu Tông bỏ chạy về Tây Đô (Thanh Hóa). Thái sư Lê Quảng Độ đầu hàng Trần Cảo.

Nhân đấy Trần Cao sang qua sông, vào chiếm cứ kinh thành, xưng niên hiệu là Thiên Ứng, ngự triều xưng làm vua, dùng Lê Quảng Độ xếp đặt công việc trong nước. Lúc đó Trần Chân họp tập thống suất các dũng sĩ cũ cùng con em trong nhà, binh tráng trong làng được mấy ngàn người, đóng ở chợ Hoàng Hoa, để mưu tính công việc đánh Trần Cảo.

Trần Cảo được tin, sai đồ đảng là Phan Ất từ làng Bảo Đà huyện Thanh Oai tiến quân; Trần Chân từ làng Dư Dụ huyện Thanh Đàm đem quân đón đánh. Trần Chân tiến đến xạ đôi (mô đất để tập bắn[2]) cố sức đánh nhau với Phan Ất, khí giới đều hết phải lấy mảnh cong mảnh lọ để ném. Răng và miệng Trần Chân bị thương nặng, lại thấy rằng toán quân của mình chơ vơ khó có thể đánh lâu được, bèn nhân đêm rút quân đến chợ Hoàng Hoa[3].

Trịnh Duy Sản nhận lệnh vua Chiêu Tông thống lĩnh quân thuỷ lẫn quân bộ, hợp sức các tướng tiến đánh kinh thành, vây 4 mặt. Sau đó các đạo quân nhà Lê hợp lại phá tan quân Trần Cảo. Cảo phá vây bỏ chạy. Vua Chiêu Tông trở lại kinh đô.

Tháng 11 năm 1516, Trần Chân theo cha nuôi Trịnh Duy Sản cùng Nguyễn Hoằng Dụ dẫn các tướng đi đánh Trần Cảo ở xã Trâu Sơn, huyện Chí Linh (Hải Dương). Trong khi đó tình hình ở kinh thành không yên, kỷ luật của tướng sĩ không nghiêm. Các tướng cậy có công làm càn, hoành hành cướp phá ở kinh đô, thả cửa giết người. Duy Sản nghe tin, vội sai Trần Chân điều bớt quân về kinh để dẹp các tướng làm loạn.

Trong khi Trần Chân về ổn định kinh thành thì Trịnh Duy Sản chủ quan khinh địch, bị Trần Cảo bắt sống mang về hành dinh ở Vạn Kiếp giết chết. Quân triều đình tan vỡ.

Trần Cảo nhân đà thắng trận, tiến quân thẳng đến Bồ Đề. Kinh thành lại nguy cấp. Lê Chiêu Tông liền sai Thiết Sơn bá Trần Chân mang quân ra đón đánh. Trần Chân phá tan được quân Trần Cảo. Cảo lại lẩn lút ở Lạng Nguyên không dám ra, truyền ngôi cho con là Cung rồi cạo đầu làm sư để trốn tránh.